幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）感染是消化性溃疡、慢性活动性胃炎、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤及胃腺癌等多种消化系统疾病的一个主要病因。据估计，世界范围约半数人口存在Hp感染[1]。含铋剂的四联疗法作为目前的一线杀菌方案在世界范围应用广泛。然而抗生素耐药现象日益增多成为Hp根除中的一个主要挑战。目前三联方案在全球范围的根除率已由95%下降至80%，而阿莫西林耐药现象在中国及亚洲一些其他国家比较少见[2]。由阿莫西林和质子泵抑制剂（PPI）组成的大剂量双联方案为Hp根除治疗提供了新的选择。本文对大剂量双联疗法在Hp根除中的优势以及如何进一步提高大剂量双联方案的根除效能，使其尽快成为一线根除方案做一综述。
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目前一线疗法Hp根除失败的原因
Hp根除失败主要由宿主因素及细菌相关因素造成。宿主因素包括患者依从性、患者胃内pH、PPI基因代谢型、患者疾病状态及免疫状态等，细菌相关因素包括Hp对抗生素耐药、Hp基因型、Hp类球形变、Hp感染部位及Hp载量等[3]。研究表明最主要的2个原因是Hp对抗生素耐药及患者依从性差[2]。1.1 Hp对抗生素耐药近期一项纳入全球项研究的大型Meta分析结果显示：除极少数地区外，在加入了世界卫生组织（WHO）的所有国家，Hp对甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星的耐药率均大于15%[4]。亚洲近20年来克拉霉素耐药率约为17%，中国为20%~50%[5]，葡萄牙约为42%[6]，美国—年克拉霉素耐药率约为70.6%[7]。近年来我国左氧氟沙星耐药率为20%~50%[5]，欧洲约为14.1%[8]。近年来甲硝唑耐药率我国为40%~70%[5]，日本约为10%[9]，印度约为70%[10]。而阿莫西林耐药率较低，在中国南部的耐药率仅为0.1%[11]，北京地区约为4.9%[12]。韩国—年阿莫西林的耐药率为5.6%~8.4%，显著低于其他种类抗生素[13]，美国拉丁美洲地区低于4%[14]，巴西为1.9%[15]。1.2 患者依从性差药物的不良反应，治疗方案的复杂性，医生对治疗宣教的不充分以及患者的认识不足等均会影响患者的依从性，导致不规律的服药或停药。约12%的患者因药物不良反应中断治疗，从而导致Hp根除失败。Fu等[16]研究发现Hp根除率在依从性好的患者中显著升高（90.1%vs.40.0%，P0.）。
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大剂量双联疗法的作用机制
阿莫西林是时间依赖性抗生素，吸收快，6~8h即通过尿液排出体外。其通过抑制细菌细胞壁合成，干扰细菌复制发挥杀菌作用。阿莫西林对Hp较少有抗生素后效应，其杀菌效能依赖于浓度超过最小抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）的时间。同时阿莫西林也具有pH依赖性，pH＞6时保持稳定且最小抑菌浓度降低，且Hp在pH达到6~7时处于复制状态，此时对抗生素最敏感。因此近年来提出增加双联疗法中双药的剂量和频次可提高根除率。PPI入血后，进入壁细胞酸分泌小管，酸性环境下转化为活性结构，与质子泵，即H+-K+-ATP酶结合，抑制该酶的活性，从而降低胃酸分泌。PPI在根除Hp中的机制包括：（1）通过提高胃内pH使pH依赖性抗生素更稳定；（2）促进抗生素从血浆运输至胃液，从而增加胃腔内抗生素浓度；（3）还可直接透过黏液层与Hp表面的尿素酶结合，降低尿素酶活性[17]。
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大剂量双联方案作为根除方案的优势
有若干研究证实了大剂量双联方案可获得不亚于四联及三联方案的根除率，且副反应较少[2,18-22]，故值得期待（见表1）。（↓↓点击可查看大图）
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进一步提高大剂量双联疗法根除效能Hp的思考
4.1 充分抑酸胃内酸碱度是Hp根除成功的关键因素之一，因此充分的抑酸是必要的。PPI的效能取决于其种类、剂量及频次等。4.1.1 PPI种类一代PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑及泮托拉唑等，二代包括雷贝拉唑及埃索美拉唑等，三代包括艾普拉唑等。一项Meta分析比较了一代与二代PPI用于根除Hp的效能，发现二代PPI在根除率方面略有优势。埃索美拉唑的总体根除率为82.3%，雷贝拉唑总体根除率为80.5%，而一代PPI的总体根除率为77.6%[23]。此外，还有一些PPI的异构体及衍生物，如右兰索拉唑，为兰索拉唑的对映体，比兰索拉唑持续时间长；替那拉唑属于即刻释放的奥美拉唑，可以增加夜间胃酸浓度；艾普拉唑是一种新型的苯咪唑类化合物，其半衰期更长，基本不受CYP2C19的影响[24]。但目前较少有学者探索上述几种药物用于根除Hp的能力，因此未来可进行进一步试验与研究，从而为Hp感染的治疗提供更多选择。沃诺拉赞是一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂，对质子泵有更强的选择性，抑酸疗效更强，起效更迅速，持续时间更长，且不通过CYP2C19代谢，受基因多态性影响较小。年首次在日本获批上市，至年，中国已有收录注册。虽尚未广泛应用于临床，但有研究证实其作为一线、二线杀菌方案能够取得较高的根除率[25-26]。日本的一项多中心研究比较了7d的沃诺拉赞联合低剂量阿莫西林及沃诺拉赞+阿莫西林+克拉霉素三联方案用于初次杀菌方案的治疗效果，结果显示两种方案均可获得较高的根除率（ITT：84.5%vs.89.2%；PP：87.1%vs.90.2%）[25]。Murakami等[26]纳入了50例一线治疗失败的患者进行沃诺拉赞20mg联合阿莫西林和甲硝唑的7d二线方案治疗，其根除率高达98.0%。4.1.2 PPI剂量与频次中国台湾地区的一项研究采用了雷贝拉唑20mg日4次的剂量联合阿莫西林mg日4次，在初治Hp感染患者中的根除率为95.3%，复治患者中的根除率为89.3%[21]。Ren等[27]研究比较了双联方案中不同剂量雷贝拉唑的根除率，发现阿莫西林剂量相同的情况下，采用雷贝拉唑20mg日3次给药的根除率高于雷贝拉唑10mg日2次（ITT：89.8%vs.75.9%;PP：93%vs.80%）。马来西亚的一项研究对于根除失败的患者亦采用了雷贝拉唑20mg日3次联合阿莫西林1g日3次的方式给药，也可获得较满意的根除率（ITT71.8%，PP75.4%）[28]。中国上海的一项研究采用埃索美拉唑20mg联合阿莫西林mg日4次，获得了与铋剂四联方案相似的高根除率（ITT87.9%，PP91.1%）[2]。另一项上海的研究给予患者埃索美拉唑40mg日2次联合阿莫西林1g日3次，同样获得了较高的根除率（ITT92.5%，PP96.1%）[18]。中国台湾地区的一项研究采用埃索美拉唑40mg联合阿莫西林mg日3次，结果发现大剂量双联方案组的根除率显著高于对照组（ITT91.7%，PP95.7%）[19]。而Graham等[29]研究对36例初治患者给予埃索美拉唑40mg日3次联合阿莫西林mg日4次，根除率仅为74%，Graham认为若要获得满意的根除率，PPI需超过日3次给药，辅以碳酸氢钠或选用更长效的PPI。韩国的一项研究探索了在复治患者中给予埃索美拉唑40mg联合阿莫西林mg日2次，但没能达到满意的根除率（66.7%）[30]。因此，大剂量双联方案中根除效果较好的高剂量PPI包括：雷贝拉唑20mg日4次或日3次给药及埃索美拉唑40mg日3次或20mg日4次给药。4.2 采用合适的疗程目前关于大剂量双联方案的研究中，大多数采用14d疗程取得了较好的根除效果。Zullo等[31]研究采用埃索美拉唑40mg联合阿莫西林1g日3次给药，治疗10d，根除率为87.5%，认为若疗程由10d提高至14d，根除率将进一步提高。重庆的一项研究同样采用埃索美拉唑20mg联合阿莫西林日4次给药，比较疗程10d与14d的疗效，结果发现，在初治患者中，10d疗程的意向性分析根除率仅为79.8%，而14d疗程的意向性治疗根除率为83.5%[32]。4.3 进一步提高患者依从性提高患者依从性的主要途径为健康教育，其方式包括面对面讲解、电话随访、教育手册、播放视频录像、网络技术，其中电话随访是最有效、经济的教育方式。彭昕等[33]的研究纳入例Hp阳性患者，随机分为电话随访组及对照组，结果发现电话随访组患者服药依从性高于对照组（91.3%vs.77.5%，P0.05）。此外，可适当予以心理干预，在仔细排除病理因素后，对患者做出充分解释，消除其疑虑，助其树立信心，增强依从性。大剂量双联方案作为幽门螺杆菌根除方案在初治及复治幽门螺杆菌感染中均可获得较高的根除率，且具有抗生素耐药现象少见，副反应少等优势，有望成为一线根除方案或者治疗失败后的补救方案。
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来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：曲素萱，MoussaHarounaKoumba，王东旭，郭雪云，林连捷作者单位：中国医院本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第1期综述与讲座栏目基金项目：辽宁省科学技术计划（021083）DOI：10./j.nk010115引用本文：曲素萱，MoussaHarounaKoumba，王东旭，等.大剂量双联方案在根除幽门螺杆菌中的应用进展[J].中国实用内科杂志,,41(1):64-67,71.
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