HathroubiS,SrvtasSL,WindhamI,MrrllDS,OttmannKM..Hlicobactrpyloribiofilmformationanditspotntialrolinpathognsis.MicrobiolMolBiolRv82:-18.
下篇
免疫逃避和治疗失败
▌对幽门螺杆菌菌膜和抗生素抗性的研究
虽然关于幽门螺杆菌生物膜形成还有许多未解的问题，但生物膜相关感染的影响已在其他物种中得到证实。幽门螺杆菌在胃粘膜和胃腺体定植的过程中可能采用生物膜的生长模式，这可能对抗生素的治疗产生深远的影响。对于多种细菌来说，生物膜的存在，可能使多种细菌的感染更加难以用抗菌药物来根除。细菌生物膜通过一种称为耐受的短暂而非遗传的机制来抵抗抗菌治疗，这种机制与生物膜细胞的生理状态和细胞外基质形成的物理屏障有关。除了抗生素耐药之外，生物膜还通过促进不同亚群之间的基因交换，表现出遗传多样性的储藏库。有几项研究表明，通过水平基因转移、综合共轭元素和自然转化，生物膜中抗生素耐药性基因的传播越来越多。此外，生物膜中的细菌细胞经历了应激压力如营养饥饿后，可能会增加突变的频率和耐药突变株的出现。
与生物膜相关的幽门螺杆菌在体外对克拉霉素--治疗幽门螺杆菌感染的常用抗生素之一的抗药性更强。具体地说，与浮游生物相比，生物膜细胞的最小抑菌浓度（MIC）增加了16倍，而最小杀菌浓度（MBC）增加了4倍。幽门螺杆菌生物膜细胞突变率增加，这可能会促进克拉霉素耐药突变株的形成。
幽门螺杆菌生物膜对抗生素耐药性传播的影响尚未得到充分的研究；然而，对克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药性的出现，促使我们制定新的治疗策略，此时不仅要考虑细菌的耐药性，还要考虑到其生长模式。
虽然幽门螺杆菌生物膜的研究相对较新，但研究者已经开始探索可能针对生物膜的替代治疗方法。在人类和小鼠中，粘液溶解药物、含巯基化合物的N-乙酰半胱氨酸（NAC）已显示有一定的效果。在早期幽门螺杆菌感染的小鼠研究中，每天使用NAC治疗（14天毫克），与未处理的组相比，成功地将幽门螺杆菌的细菌负荷降低了近1倍。NAC预处理（40毫克/天）大大减少了幽门螺杆菌的细菌负荷，但并没有完全抑制其定植。此外，NAC还被证明可以增强克拉霉素和兰索拉唑的活性，这是一种质子泵抑制剂（PPI）的双重治疗。接受双重治疗和NAC的幽门螺杆菌阳性患者比单纯进行双重治疗的患者显示出更好的幽门螺杆菌根除效果。NAC在幽门螺杆菌上的治疗机制尚不清楚；然而，随后的研究表明，NAC有效地分散了体外幽门螺杆菌的生物膜，并阻止了它们的形成。NAC被认为是通过破坏在粘液中交联糖蛋白的二硫键来发挥作用的。虽然NAC作用的确切靶标蛋白尚不清楚，但NAC可能将生物膜基质的蛋白质视为靶标蛋白，降解并破坏生物膜基质。在一项临床试验中，NAC被证明在幽门螺杆菌体内感染期间同样降解了其生物膜。事实上，那些至少有4次幽门螺杆菌根除失败的患者，在接受传统抗生素治疗之前，给予NAC治疗，他们比非NAC组（20%）获得了更好的幽门螺杆菌根除率（65%）。NAC报告的治疗效果的确切分子机制尚不清楚，因为这种分子似乎能够同时针对幽门螺杆菌的生物膜和胃粘液发挥作用。需要进一步的研究来解释NAC活性对幽门螺杆菌和它的生物膜的抑制作用，帮助评估它对未来可能的抗菌疗法的疗效。
▌对幽门螺杆菌生物膜和免疫逃逸的研究
生物膜除了能加强对治疗干预的防御外，还能防御宿主的免疫系统。Gaddy等人证明，暴露于宿主抗菌蛋白钙保护蛋白（CP）的亚抑制浓度导致了脂质A结构的改变，从而降低了表面的疏水性，并增加了生物膜的形成。CP由中性粒细胞和其他髓细胞产生。CP的一个功能就是隔离包括锰和锌在内的主要金属物质；这种隔离有助于形成一种被称为营养豁免的过程。有趣的是，来自幽门螺杆菌培养的锌的化学螯合物产生的生物膜效果与添加CP的结果相似。这些发现表明，幽门螺杆菌可能利用这种机制来躲避宿主反应，即细胞表面的改变和随后的生物膜形成。
另一种与幽门螺杆菌生物膜相关的免疫干扰机制可能是通过与基质相关的蛋白酶体。在C.albicans中，这些甘露糖相关的蛋白聚糖据说具有免疫调节作用。这些作用包括抑制B和T淋巴细胞和促进肥大细胞脱颗粒，这一过程中会释放若干介质（如组胺、5-羟色胺、丝氨酸蛋白酶和蛋白聚糖），从而影响胃肠道粘膜屏障。有趣的是，幽门螺杆菌感染性胃炎的发病机理与肥大细胞脱颗粒和调节性T细胞有关，这些细胞积极抑制T细胞的反应。
总之，这些初步数据表明，含有生物膜的幽门螺杆菌可以免受抗菌素和免疫系统的攻击；然而，生物膜在体内幽门螺杆菌抗生素耐药性和免受免疫系统清除中的作用仍有待阐明。
▌总结
幽门螺杆菌相关疾病是人类健康的威胁，仍引起全球的重大健康问题。抗生素耐药性的增加，高感染率和破坏宿主免疫应答的能力使得该病原体成为最成功的人类病原体之一。针对幽门螺杆菌感染的治疗经常失败，因此，多药耐药菌株已经出现并且成为非常严峻的问题。有证据表明幽门螺杆菌可以形成生物膜，并且这些结构可能在宿主或环境中对抗菌治疗的持久性，存活性和/或顽固性中起作用。因此，这些结构需要进一步研究。然而，研究人员面临的挑战就是，要创建信息丰富的体外幽门螺杆菌生物膜模型。这些挑战包括培养条件，培养系统和菌株之间的差异。虽然这些挑战看起来令人生畏，但重要的是要记住，其他生物膜领域也面临着类似的问题，对这些问题的认识将有助于实验的设计和结果的解释。希望近期这些表明幽门螺杆菌的生物膜不同于浮游细菌的生物膜的研究数据，会激励后人进一步的学习和研究，揭示在幽门螺杆菌感染过程中，生物膜这一角色的未知作用，从而提高根除疗法的功效。
附录1：开放式问题
什么条件或信号驱使幽门螺杆菌产生生物膜？
幽门螺杆菌生物膜形成的步骤是什么？需要哪些基因?
生物膜在慢性疾病和幽门螺杆菌持续存在中起着重要作用吗？
幽门螺杆菌生物膜在胃炎，消化性溃疡和胃癌的发病机制中起什么作用？
在感染期间，生物膜是否存在于任何特定时间点或位置？
如果幽门螺杆菌生物膜在体内形成，它们是否会调节免疫反应？
幽门螺杆菌在生物膜内繁殖吗？
幽门螺杆菌生物膜在抗生素治疗失败中起作用吗？
幽门螺杆菌生物膜中的细胞是否处于休眠或抗生素耐受状态？
附录2：幽门螺杆菌治疗
幽门螺杆菌感染的三联疗法仍然是克拉霉素耐药率低（15％）的地区的一线治疗方案，它由质子泵抑制剂（PPI）（如奥美拉唑，埃索美拉唑或兰索拉唑），克拉霉素和阿莫西林组成，疗程为7-14天不等。然而，在过去十年中，成功率已降至不可接受的水平（≤80％）。而克拉霉素耐药是导致根除治疗失败的主要原因。
作为一线治疗失败的患者的二线治疗，通常建议使用含铋剂的四联疗法。含铋剂的四联疗法由PPI，水杨酸铋，甲硝唑和四环素组成，疗程为10-14天。含铋剂的方案提供了一种有效的补救治疗方案，其治愈率相对高于一线治疗方案。铋剂是一种无*的重金属，具有广谱杀菌活性。它对幽门螺杆菌的作用机制仍不清楚，但与许多重金属一样，它可能在铁螯合作用中发挥作用。当幽门螺杆菌暴露于铋剂化合物或铁螯合剂时观察到类似的效果，这表明铋剂可能主要通过铁剥夺机制以抑制幽门螺杆菌的生长。有趣的是，之前的报道已经证明了铋剂对几种生物膜的功效。尽管尚未研究铋剂对幽门螺杆菌生物膜的影响，但含铋剂疗法可能通过铋剂对生物膜的影响而起作用。在这种情况下，铋剂可能降低了幽门螺杆菌生物膜的生物量，从而增强了抗生素的效果。根除幽门螺杆菌仍然是胃肠病学中最困难的挑战之一。探索的一条途径是抗生物膜化合物是否会增强治疗效果。
-THEEND-
不一样的消化科
翻译/陈梅红
编辑/叶峰
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